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脱发是影响众人健康的深广问题，中国有逾越20%的成年东说念主受其困扰。权衡已揭示思想包袱、激素失调、代谢混乱等与之有关的要素与机制，但关于脱发仍繁重根治表情，其中一大原因所以往机制权衡多依赖动物模子，对东说念主类生物学机制意志不及。
东说念主类中存在一种冷落的遗传病，先天性全身多毛症（congenital generalized hypertrichosis terminalis，CGHT），患者面部、胸背部及当作等部位皮肤可见大王人浓密毛发，毛发长度远超出同庚事、性别、种族的平时生理鸿沟。这种疾病的患病率极低，众人鸿沟内不到一百例病东说念主。该病最早记载见于欧洲（图1），我国在上世纪末也有“第一毛孩”被报说念。当代分子遗传学标明，该病由染色体大片断突变导致，但致病基因和分子机制未明。权衡这种疾病的致病机制不仅有助于认知东说念主类毛发滋长的机制，也为新式脱发救助药物的研发提供珍重陈迹。
图1.宇宙上初度有记载的先天性全身多毛症患者彼得鲁斯·贡萨尔维斯（Petrus Gonsalvus 1537-1618）相配太太（上）和子女（下）。图片
8月15日，清华大学生物医学交叉权衡院陈婷团队在《细胞》（Cell）在线发表题为“成纤维细胞生物电信号脱手毛发滋长”（Fibroblast bioelectric signaling drives hair growth）的权衡论文。权衡初度发现，皮肤成纤维细胞的膜电位现象是毛发再生的要津调控要素：超极化促进毛发滋长，而去极化则扼制毛发滋长。在CGHT患者中，染色体构象变化导致KCNJ2基因在成纤维细胞中特异性上调。机制上，KCNJ2的上调引起膜电位超极化，从而通过镌汰细胞内钙浓度增强Wnt信号反馈，最终促进毛发再生。此外，KCNJ2介导的超极化在雄秃及老年小鼠模子中雷同不错促进毛发滋长，露馅出考究的临床利用后劲。
连年来，基因组学权衡发现，染色体结构变异可蜕变基因组空间结构及拓扑有关结构域，从而调控基因抒发并参与疾病发生。在这一配景下，权衡团队经过五年的勉力，到手赢得了三个CGHT家系患者的辅导多颖悟细胞，并通过CRISPR/Cas9构建了两株佩戴与其他家系患者交流突变的胚胎干细胞。高通量染色体构象拿获（Hi-C）分析露馅，天然五例样本的染色体缺失或倒位复制片断相反，但均产生了共有的远端染色质互作，KCNJ2均与远端增强子区域迷惑了新谄媚。单细胞测序后果露馅，平时东说念主皮肤中KCNJ2在各细胞类型中抒发量极低，而在CGHT患者皮肤中KCNJ2基因仅在成纤维细胞中出现特异性上调。
毛囊会周期性资历滋永久、退行期和静止期，处于滋永久的毛囊才会产生毛发。为探究KCNJ2在毛发滋长中的作用，权衡东说念主员构建了成纤维细胞特异性KCNJ2过抒发的小鼠模子，后果露馅，约41天龄的野生型小鼠在剃毛后42天仍处于静止期，无新毛发滋长；而KCNJ2过抒发小鼠不仅显耀提前干涉滋永久，还在同时内资历两轮毛发滋长周期（图2）。进一步分析标明，过抒发小鼠毛囊细胞增殖比例显耀升高，毛发长度显豁加多。该后果与CGHT患者表型一致，标明KCNJ2上调是致病原因。
图2.野生型小鼠（WT）与成纤维细胞特异性过抒发KCNJ2小鼠（Pdgfra-CreER;R26-hKCNJ2）的毛发再生情况对比
KCNJ2是一种钾离子通说念，其过抒发大略导致细胞静息膜电位超极化。为探究细胞膜电位与毛发再生的相关，权衡东说念主员在小鼠成纤维细胞均远离过抒发了不引起超极化的突变体KCNJ2-V77E和大略引起去极化的钠通说念NaChBAC。后果露馅，与KCNJ2-WT比较，KCNJ2-V77E过抒发对毛发滋长无显豁影响，而NaChBAC的过抒发则显耀扼制毛发再生。此外，权衡还发现，处于毛囊滋永久的野生型小鼠成纤维细胞显豁比静止期的更为超极化。这些后果共同标明，成纤维细胞的膜电位现象在毛囊再生经由中剖析着要津作用。
膜电位超极化若何促进毛发再生？抒发谱与体表里功能学实践标明，成纤维细胞膜电位超极化大略减少钙离子内流，从而增强Wnt信号反馈，并上调Rspo3、Scube3等多种促毛发滋长因子，最终脱手毛发再生。当在成纤维细胞中敲除Wnt/β-catenin通路要津分子Ctnnb1，或通过化学遗传学用具hM3Dq升高胞内Ca2+水平，均可阻断KCNJ2过抒发辅导的再生表型。
病弱和雄激素是导致脱发的两大常见要素，权衡东说念主员进一步有计划了膜电位变化在这两种脱发类型中的作用。电生理实践后果露馅，老年东说念主（>60岁）头皮成纤维细胞膜电位相较于年青东说念主（约30岁）显豁更去极化。通过成纤维细胞特异性过抒发KCNJ2守护超极化，小鼠在长达两年内毛发握续再生、未见耗竭，滋长周期显耀优于对照。在雄激生性脱发小鼠模子中，KCNJ2-WT的过抒发雷同灵验促进毛囊再生，而GFP对照组或功能缺失突变体V77E未见此效应。上述后果标明，成纤维细胞膜电位的超极化不仅大略逆转病弱有关性脱发，还可显耀改善雄激生性脱发，指示膜电位调控具有潜在的广谱脱发救助价值。
综上，该权衡初度讲述先天性全身多毛症的致病机制，并揭示成纤维细胞膜电位信号在毛发再生中的要津作用，为器官再生与脱发救助提供新念念路与靶点。现在，权衡团队已恳求膜电位调控促进毛发滋长的有关专利，并正积极推动基于小分子靶向的临床前研发。值得强调的是，膜电位的调控必须在细胞水平罢了精准放荡，而外源性电刺激无法满足这一条目，两者在成见和机制上均不应沾污。
图3.成纤维细胞膜电位信号调控毛发滋长的机制
清华大学生物医学交叉权衡院权衡员陈婷和南边医科大学皮肤病病院西宾林志淼为论文共同通信作家。陈婷实践室博士后文书念明为论文第一作家。权衡得到国度天然科学基金委、国度重心研发筹办、北京市天然科学基金、新基石科学基金会“科学探索奖”以及北京生命科学权衡所/清华大学生物医学交叉权衡院的资助。
论文连合：
https://www--cell--com--01057tkb63cf1.hingcdn.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00857-8
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作家：清华大学
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